TET-Proteine regulieren Faktoren, die essentiell für die normale Antikörper-Produktion: Neue Studie wirft Licht auf das, was schief geht in malignen Erkrankungen gekennzeichnet durch TET-mutation

TET-Proteine regulieren Faktoren, die essentiell für die normale Antikörper-Produktion: Neue Studie wirft Licht auf das, was schief geht in malignen Erkrankungen gekennzeichnet durch TET-mutation

Eine Familie von Krebs unterdrückende Proteine, bekannt als die TET-Proteine regulieren die Aktivität von Genen über deren Einfluss auf die chromosomale Architektur. Aber bis jetzt war es nicht ganz klar ist, wie Gene aktiviert wurden, die durch die TET-Proteine, um sicherzustellen, dass die Zellen führen Ihre normalen Funktionen effizienter.

Das team der La Jolla Institut für Immunologie investigator Anjana Rao, Ph. D, – Adressen, die Frage in der 26. April 2019, Ausgabe des journal der Wissenschaft der Immunologie. Sie berichten, dass die genetische deletion oder mutation von TET2 und TET3 in Maus-B-Zellen damps down der generation der funktionalen IgG-Antikörper, die Verringerung der Wirksamkeit der Immunreaktion.

Darüber hinaus erkennen Sie ein B-Zell-gene, wird abweichend zum schweigen gebracht, in der Abwesenheit von TET2 und TET3, hervorheben, wie kritisch „epigenetische“ Steuerung der Genexpression ist für gesunde immun-Zell-Funktion und deutete an, warum die TET-Verlust fördert die onkogenese.

DNA kann Locker oder eng gewickelten — eng wickeln schweigen Gene in sich vergrabenen chromosomale Wendungen, während die gen-expression verläuft wie die Spulen entspannen und die DNA wird mehr zugänglich. Dieser Prozess wird beeinflusst durch die TET-Proteine, die zu ändern die Chemische Struktur der DNA durch die Veränderung eine methyl-Gruppe angehängt, C, eine der vier DNA-Basen A, C, T und G. Diese so genannte „epigenetische regulation“, durch die Veränderung der DNA-Zugänglichkeit oder der Struktur ist eine wichtige Strategie, die Zellen verwenden, um die Schalter, die Gene an-und ausschalten.

„Früher wussten die Menschen, dass die TET-Proteine waren beteiligt bei der Unterdrückung von Krebs,“ sagt Studien-co-Autor Chan-Wang, Jerry Lio, Ph. D., der die Studie der beiden co-erstautoren. „Aber es war schwierig, um herauszuarbeiten, was die normale Funktion von TET-Genen war, weil die Mäuse entwickelten Krebs so schnell, wenn wir Sie gelöscht.“

Die neue Studie umgeht dieses Problem durch die Verwendung einer alternativen „conditional knock-out“ – Strategie, in denen Experimentatoren gelöscht TET2 und TET3 in Reifen B-Zellen zu einem Zeitpunkt Ihrer Wahl in der experimentellen Mäuse. Fünf Tage später, Sie entfernt den Maus-B-Zellen und durchgeführt, eine Reihe von molekularen tests zu vergleichen, die Ihre Tätigkeit mit B-Zellen aus normalen Mäusen, in denen TET2 und TET3 intakt geblieben.

Ein entscheidender Unterschied war, dass, wenn stimuliert durch eine experimentelle Erreger mutierten B-Zellen, fehlte TET2 und TET3 produziert eine überfülle von einer Klasse der IgM-Antikörper namens, in der Erwägung, dass die normale Steuerung B-Zellen aufgewühlt wirksamer Antikörper klassifiziert als IgG oder „gamma-globulin.“

„Antikörper kommen in verschiedenen ‚Geschmacksrichtungen'“, erklärt Vipul Shukla, Ph. D., die Studie der andere co-erste Autor. „Die standard-Geschmack (IgM) hat einen schlechten job der Aktivierung anderer Immunzellen. Also einmal eine normale B-Zelle auf einen Krankheitserreger, versucht es zu konvertieren IgM-Antikörpern, um eine weitere vorteilhafte Geschmack zu montieren, eine effektive Immunantwort.“

Dass „nützliche“ Geschmack “ bekannt Immunologen wie IgG, stellt ~75% aller Antikörper fanden im normalen menschlichen serum und ist, was Sie erhalten, wenn Sie jemals bekam eine Immunität-Steigerung der gamma-globulin-shot.

Gesunde B-Zellen haben kein problem Umwandlung von IgM zu IgG mit einem angeborenen gen-editing-trick namens „class switching“, in dem protein-Werkzeuge snip aus IgM-spezifische Regionen eines DNA-Strangs und fügen Sie im Analog-IgG-DNA-Sequenzen. Das Manöver schafft rekombinierte Gene, express-IgG-Antikörper, die im Gegensatz zu IgM, die in der Lage sind, neutralisieren Krankheitserreger, helfen anderen Zellen erkennen Eindringlinge (einschließlich Krebszellen) und der Aufrechterhaltung eines Organismus.

Und das ist, wo TET. Rao ‚ s group hat festgestellt, dass die mutierten B-Zellen fehlt, TET2 und TET3 kippen Sie diesen Schalter nur schlecht und stattdessen stecken bleiben machen IgM-Antikörper, weil Sie nicht über die nötige DNA-Spleißen-tool. Insbesondere mutierten Zellen fehlt, TET2 und TET3 machen Sie nicht genug von einem protein namens HILFE, die tatsächlich führt die IgM-zu IgG-Spleißen trick, einfach weil TET2 und TET3 nicht verfügbar waren, demethylate und damit Verbesserung der Ausdruck der BEIHILFE-gen. In mutierten Zellen fehlt, TET2 und TET3, HILFE gen wahrscheinlich bleibt methyliert, unzugänglich und schweigsam, so dass IgM-Antikörper überwiegen.

Ein Unvermögen, den Klassenwechsel hat klinische Konsequenzen: Patienten, die Erben Mutationen im AID-gen (die in den Menschen genannt wird, AICDA) leiden, eine Immunschwäche namens hyper-IgM-Syndrom, bei dem Ihre B-Zellen können nicht die normale Umwandlung von IgM-zu IgG-Antikörpern. Diese Personen anfälliger sind für schwere Infektionen und Maligne Erkrankungen.

TET-Gene wurden bisher noch nicht einbezogen in hyper-IgM-Syndrom. Aber die Offenbarung, dass der AID-gen ist ein TET-Ziel macht unbestreitbar immunologischen Sinne zu Lio in diesem Zusammenhang. „TET2 ist das am häufigsten mutierte gen im Blut Krebsarten wie diffuses großzelliges B-Zell-Lymphomen, was darauf schließen lässt, dass es hemmt das Fortschreiten in normalen B-Zellen“, sagt er. „Noch wichtiger ist, die volle Aktivität der TET-Proteine benötigt vitamin C. Unsere Studie kann erklären, wie eine gesunde Ernährung verbessern unser Immunsystem.“

Shukla stimmt. „TET-Proteine sind oft gehemmt in Krebs, einschließlich Krebserkrankungen abgeleitet von B-Zellen, die hier angesprochen“, sagt er. „Ein wichtiger Grund für diese Arbeit war die Identifizierung der die normale Funktion von TET-Proteine, so dass wir besser verstehen, warum Krebse sich entwickeln, wenn die TET-Gene sind zurückhaltend.“

Die Studie wurde finanziert durch Cancer Research Institute Irvington post-doc Fellowship, die Unabhängigen Ermittler Fund (LJI), und ein Leukämie-und Lymphom-Gesellschaft post-doc Fellowship. Es wurde auch unterstützt durch die National Institutes of Health (NIH) Zuschüsse R35 CA210043, R01 AI109842 und AI128589 (A. R.) und R01 AI127642 (D. G. S.). Weitere Unterstützung kam vom Institut Führung aus Mitteln der LJI und von NIH-Grants R01 MH111267, R35 GM128938, S10OD016262 und S10RR027366.