Mit dem Immunsystem, Hydrogele, und Bakterien, zu behandeln und zu verhindern, Darm-Erkrankungen

Mit dem Immunsystem, Hydrogele, und Bakterien, zu behandeln und zu verhindern, Darm-Erkrankungen

Jeder von uns trägt etwa 38 Billionen Bakterien, um mit uns in unserem Darm jeden Tag—wollte man alle aufzählen, würde es Sie mehr als eine million Jahre. Wie kann so ein regelrechter zoo von Mikroben befinden, die friedlich in unsere Eingeweide, ohne dass unser Immunsystem angreifen, wie „schlechte“ Bakterien, die Krankheiten verursachen? Die Antwort liegt in der Darm-Schleimhaut-Barriere, die umfasst eng miteinander verbunden sind epitheliale Zellen, die Linie der Darm, eine Schicht aus dichtem Schleim schützt die Zellen von Bakterien und anderen Darm-Inhalt, -, immun-und darunter liegenden Zellen der epithelialen Zellen, die sich schnell zu töten alle Mikroben, die undurchdringliche Barriere.

Wenn die schleimhautbarriere gestört, die freundliche Bakterien werden mit Gegnern die immun-system montiert eine entzündliche Reaktion gegen Sie. Diese Entzündung kann behindern die Schleimhaut-Barriere Heilungsprozess, der verlängert den Kontakt zwischen der Darm-Mikroben und Immunsystem Zellen und schafft einen Teufelskreis feedback-Schleife. Viele gesundheitliche Probleme können auftreten, als Ergebnis einer langfristigen Reaktion des Immunsystems gegen den Darm, einschließlich Infektionen, Allergien, diabetes, Lebererkrankungen, neurologischen Erkrankungen, Krebs, entzündliche Darm-Krankheit (IBD), was eine immense Belastung für die Patienten, Krankenschwestern und ärzte gleichermaßen. Wissenschaftler des Wyss Instituts sind die Erforschung einer Anzahl von verschiedenen Strategien, um dieses problem zu überwinden und effektiv heilen die Schleimhaut-Barriere, die könnte zu lindern die leiden von Millionen von Menschen auf der ganzen Welt.

Sofort immun Verbesserung

IBD ist vielleicht die häufigste Entzündung-assoziierten Darm-Erkrankungen, leiden mehr als 3 Millionen Erwachsene in den Vereinigten Staaten allein. Die wichtigsten Arten von IBD sind Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, und die Krankheit kann auch dazu führen, arthritis, Haut-Erkrankungen, Darmkrebs oder Perforationen des Darms. Da diese Probleme von einer überaktiven Immunsystems, die wissenschaftlichen Bemühungen um eine Behandlung für IBD gestartet haben, um den Fokus auf immun-modulierende Medikamente, die dem entgegenwirken können die Entzündung Antwort und lassen die Schleimhaut-Barriere zu heilen. Allerdings, die meisten von den verbindungen, die identifiziert wurden, sind bisher nicht passen, werden als Medikamente verwendet, wie Sie tragen erhöhte Risiken der Toxizität, Infektionen und Krebs—alle Nebenwirkungen, die Blockierung des Immunsystems Fähigkeit zur vermessung des Körpers und zu verteidigen.

Elliot Chaikof, M. D., Ph. D., ein Assoziiertes Mitglied der Fakultät an der Wyss Institut und Chirurg-in-Leiter am Beth Israel Deaconess Medical Center, beschlossen, zu versuchen, dieses problem zu lösen, aus einem anderen Blickwinkel—nicht durch die Blockierung der körpereigenen Immunabwehr, aber durch Zureden Immunzellen sezernieren Chemikalien, die für die Reparatur der Schleimhaut-Barriere direkt, so endet die Entzündung verursachenden Kontakt zwischen Immunzellen und den Darm mikrobiom.

In einem kürzlich veröffentlichten Papier, Chaikof und sein team konzentrierten sich auf das protein aryl-hydrocarbon-rezeptor (AHR), von dem bekannt ist, ändern sich die Expressionsmuster bestimmter immun-Gene, die, wenn aktiviert, und dessen Deaktivierung hat sich gezeigt, dass Ursache-Schleimhaut-Barriere Dysfunktion. Die Forscher synthetisierten eine Sammlung von verbindungen, deren Strukturen sind ähnlich denen, die bekannt sind, zu aktivieren, AHR, und dann verwendet eine Kombination von Experimenten und Computersimulationen zu identifizieren, die Kandidaten zeigten eine starke AHR-Bindung.

Nach mehreren Runden der Gestaltung und Weiterentwicklung der Kandidaten-verbindungen, die team-geschliffen in zwei, genannt PY108 und PY109, das schien am vielversprechendsten sind. Wenn Sie eingeführt, die verbindungen in der human-und Maus-Darm-Zellen, beobachteten Sie einen Anstieg in Höhe von AHR-Aktivierung, und geben Sie mündlich an lebenden Mäusen mit Kolitis deutlich verbessert die Gesundheit der Tiere und das überleben.

Die Mäuse behandelt mit PY109 erlebt weitere positive Vorteile, darunter die hochregulation der Gene für interleukine 22 (IL-22) und 17A (IL-17A), von denen bekannt ist, erhöhen die Produktion von Schleim und Unterstützung barrier Zellen-Funktion. Wenn die Forscher testeten die Substanz in menschlichen T-Zellen aus Patienten, die entweder mit oder ohne CED, die beiden Populationen von Patienten-Zellen zeigten eine Zunahme der IL-22, was darauf hindeutet, dass PY109 nützlich sein könnte bei der Modulation des Immunsystems—und somit zu helfen, heilen die Schleimhaut-Barriere—auch in Menschen.

„Erweitern wir jetzt unsere Studien untersuchen die Wirkung von AHR-targeting-Drogen auf das metabolische Syndrom und nicht-alkoholische Fettleber, die beide auch im Zusammenhang mit einer Verletzung des Magen-Darm-Schleimhaut-Barriere“, sagte Chaikof.

Eine probiotische Band-Hilfe für Ihren Darm

Targeting das Immunsystem, um die Entzündung zu verringern und damit sich der Darm sich selbst zu heilen, kann die Arbeit für einige Patienten, aber diejenigen, die haben, compromised immune systems oder anderer Probleme möglicherweise nicht in der Lage, zu tolerieren solche Behandlungen. Zum Glück, Mitglied Wyss-Institut-Mitglied Neel Joshi, Ph. D. geschaffen hat, eine alternative Lösung: eine probiotische hydrogel, die angewendet werden können, um die innere Oberfläche des Darms wie ein lebendiger Verband zu körperlich-Siegel-Schleimhaut-Barriere-Verletzung und Heilung zu fördern, ohne Beteiligung des Immunsystems.

„Unsere hydrogel enthält eine spezielle Sorte von gentechnisch veränderten E. coli-Bakterien, die im wesentlichen sondert einen biofilm zu bilden, der physikalisch bindet, um dem Darm die Schleim-Schicht“, sagte Joshi, der ein Visiting Scholar am Wyss-Institut und Associate Professor für Chemie und Chemische Biologie an der Northeastern University. „Wir können uns leicht vorstellen, das hydrogel in den Darm mit einem spray, Spritzen, Endoskop, oder der oralen Einnahme, und das gel kann sich regenerieren, weil die Bakterien in Ihr sind ständig die Herstellung der Klebstoff-Fasern, binden Sie es an der Darm-Oberfläche.“

Joshi ‚ s team beschrieben Ihre Kreation in einem aktuellen paper publiziert in Advanced Materials. Wenn Sie übten Ihre „Live-Gels“ an Mäuse oral, fanden Sie, dass Sie überlebt die Magen die harten, sauren Umgebung und blieb in den Darm für mindestens fünf Tage lang, mehrmals länger als bestehende Polymere, die darauf abzielen, erhöhen die Persistenz von Drogen in den Darm. Die Bakterien mit Wohnsitz in den Live-Gele können auch getötet werden, bevor das hydrogel eingebracht wird, die gut für kürzere Dauer-Behandlungen und für Patienten, deren Immunsystem angreift die gutartigen Bakterien in den Hydrogelen.

Die Forscher sind weiterhin verfeinern Sie Ihre Ansatz, genannt „Probiotische damit Verbundenen Therapeutischen Curli-Hybriden“ (PATCH), und haben gezeigt, dass es hilft, die Entzündung zu verringern und verbessern die Wiederherstellung von colitis bei Mäusen, die zurückgeht auf fast normale Funktion nach dem Erhalt der Behandlung mündlich mitgeteilt werden.

Machen die gut tun, seine eigenen Bauchgefühl überprüft

Wie bei jeder anderen Krankheit, frühzeitige Erkennung einer Verletzung im Darm die schleimhautbarriere ist der Schlüssel zu mehr Patienten die richtige Behandlung und die Maximierung Ihrer Genesung. Jedoch, die Symptome einer gestörten schleimhautbarriere können leicht verwechselt werden für andere, Harmlose Bedingungen, wie Verdauungsstörungen oder gas, und die Patienten sind wahrscheinlich, um zu versuchen, over-the-counter Medikamente oder at-home Heilmittel, anstatt sofort einen Arzt zu sehen. Was ist, wenn der Darm könnte behandeln und überwachen sich selbst, so dass die Patienten nicht ertragen Beschwerden verlängert und invasive diagnostische tests? Das ist die Frage, Wyss Kern Mitglied der Fakultät Pamela Silver, Ph. D., arbeitet an der Antwort von der Technik die Mikroben Leben im menschlichen Darm erkennen, melden und behandeln.

Ihr Labor ist die Verwendung von synthetischen Biologie Techniken, um genetische schaltkreise mit einem „trigger-element“, das die Sinne der Anwesenheit einer Ziel-biomarker und dreht sich dann auf einen „memory element“, dass die Aufzeichnungen die Anwesenheit der Ziel-und können integriert werden in die Stämme von Bakterien im menschlichen Darm. In einer bahnbrechenden Studie, Silber team eingefügt, die dem genetischen Schaltkreis entwickelt, um zu schalten, wenn Sie ausgesetzt tetrathionate (ein Molekül, hergestellt durch entzündete darmgewebe) in E. coli, dann verabreicht, die die Bakterien bis zu Mäusen, deren Eingeweide wurden infiziert mit pathogenen S. typhimurium. Die schaltungen innerhalb der E. coli-Bakterien schlug die „an“ – Zustand, wenn Sie auf tetrathionate, und behielt die Erinnerung, dass eine Exposition von bis zu sechs Monaten, in der Mäuse Eingeweiden.

Die Forscher sind weiter zu identifizieren, genetische schaltkreise, die spüren können, eine Vielzahl von Biomarkern, mit dem Ziel der Schaffung von noch komplexeren Bakterien, die überwachen kann, die gut für eine Vielzahl von möglichen Erkrankungen, erfassen Sie die Existenz einer Infektion oder Verletzung, und auch sezernieren Moleküle, die heilen kann die Schleimhaut-Barriere oder aktivieren das Immunsystem des Körpers gegen eine bestimmte infektiöse Mikroben.

„Diese lebenden zellulären Geräte konnte schließlich entwickelte sich zu einem probiotischen-wie Pille mit mehreren Arten von engineered Bakterien, besiedeln den Darm und die Sinne und das aufzeichnen mehrerer Signale auf einmal,“ sagte Silver, der auch die Elliot T. und Onie H. Adams Professor für Biochemie und Systembiologie an der Harvard Medical School (HMS). „Dies würde es ärzten, im wesentlichen „Fingerabdruck“ einer Krankheit beruht auf der kollektiven Signale, die die Bakterien produzieren, so dass Sie eine genaue Diagnose nicht-invasiv.“

Womit sich die out-Barriere des Darms und in das Labor

Alle diese Methoden zur Heilung der Darm die schleimhautbarriere haben bisher validiert worden ist, in Mäusen, aber Sie müssen alle gezeigt, um bei Menschen funktionieren, bevor Sie vermarktet werden können in Therapien. Klinische Studien sind notorisch teuer und langwierig, und Drogen, die scheinbar eine positive Wirkung bei Mäusen zeigen oft keinen nutzen oder sind sogar giftig für den Menschen.

Wyss Institut Gründungsdirektor Donald Ingber, M. D., Ph. D. arbeitet seit über einem Jahrzehnt auf den Aufbau von Organ-Chips, die repliziert werden können, die grundlegenden Funktionen der menschlichen Organe und aktivieren die Drogen getestet werden, in einem system, das mehr eng imitiert einen menschlichen Patienten ‚ s Körper. Als Teil dieses Projekts sind, Ingber ‚ s lab hat eine Colon-Chip ausgesät, die mit der menschlichen intestinalen Zellen, die spontan Ihre eigenen Schleimschicht und regenerieren sich, genau wie die lebenden menschlichen Darm. In Ihren Experimenten, die Schleimhaut-Barriere, gebildet in der chip reagiert auf eine pro-inflammatorische Molekül durch schnelle Schwellung, was darauf hinweist, dass die Colon-Chip ist eine gute proxy für die Untersuchung der Effekte von Entzündung-bedingten Darm-Erkrankungen wie IBD. Das team führte auch ein metabolom-Analyse im inneren des Dickdarms Chip und identifiziert werden spezielle Moleküle freigesetzt, die durch den Darm in das mikrobiom, die können sogar noch verschlimmern Schleimhaut-Barriere Schaden zugefügt, indem „schlechte“ infektiösen Bakterien.