Klinische Studie entlarvt die tödliche Nieren-Krebs Achillesferse

Klinische Studie entlarvt die tödliche Nieren-Krebs Achillesferse

Ein experimentelles Medikament bereits gezeigt, sicher zu sein und helfen, einige Patienten mit clear cell renal cell carcinoma, einer tödlichen form von Nierenkrebs, effektiv deaktiviert seiner molekularen Ziel. Das finden von einem team von Forschern am UT Southwestern Medical Center der Nieren-Krebs-Programm, veröffentlicht im Feb. 15 Ausgabe von Clinical Cancer Research, zeigt sich eine Schwäche in diesem Krebs, der noch besser genutzt werden könnte, mit anderen gezielten Behandlungen in die Zukunft.

Ungefähr 70.000 neue Fälle von clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) diagnostiziert werden jedes Jahr in den USA Die fünf-Jahres-Lebenserwartung nach der Diagnose ist gering, verglichen mit anderen Krebserkrankungen, bei etwa 10-12 Prozent. Im Gegensatz zu vielen anderen Formen von Krebs, ccRCC reagiert nicht auf Chemotherapie oder einer konventionellen Bestrahlung.

Wenn die Studie führen Autor James Brugarolas, M. D., Ph. D., professor der inneren Medizin (Hämatologie/Onkologie) und Direktor der Nieren-Krebs-Programm am UT Southwestern, begann seine Karriere vor zwei Jahrzehnten, nur ein Medikament wurde zugelassen zur Behandlung von Krebs. Es gibt jetzt mehr als ein Dutzend zugelassene Medikamente für ccRCC; allerdings, sagt Brugarolas, jeder bietet nur einen bescheidenen Effekt auf das überleben und kommt mit einer Vielzahl von Nebenwirkungen.

Suche für bessere Arzneimittel zur Bekämpfung von Krebs, Forscher an der Nieren-Krebs-Programm konzentriert sich auf ein protein, bekannt als Hypoxie-induzierbaren Faktor 2α (HIF-2α), die Ermittler an UTSW zuerst entdeckt und beschrieben, die in den späten 1990er Jahren. HIF-2α ist ein Ziel, ein tumor-suppressor-protein, das sogenannte von-Hippel-Lindau (VHL) das ist charakteristisch inaktivierten in den meisten Fällen von ccRCC. Wenn HIF-2α-Paare mit HIF-1β, es ist in der Lage, regulieren die expression von über 100 Genen, darunter viele, spielen eine wichtige Rolle in Krebs, wie diejenigen, die Steuern, die die Bildung von Blutgefäßen oder pflegen stem cell-like Qualitäten.

Obwohl HIF-2α hatte lange als undruggable, UTSW Forscher eine Schwachstelle in der protein-Struktur im Jahr 2009—eine Tasche, spielt eine wichtige Rolle bei der Bindung an HIF-1β. Schließlich, Forscher an der UTSW identifiziert verbindungen, die die Grenzen dieser Tasche, die dienten als Grundlage für die Gründung des Pelotons Therapeutics Inc. in der UTSW Biozentrum am Southwestern Medical District und die Entwicklung des HIF-2 Hemmer Medikament PT2385. Nach umfangreichen präklinischen Testung in Tiermodellen, Wissenschaftler an der UTSW und Ihre Kollegen führten eine phase einer klinischen Studie, die zeigte, dass diese Verbindung war sicher, gut verträglich und wirksam bei der Kontrolle von Krebs in 40 Prozent der Patienten.

Durch eine eingehende Studie von einer Untergruppe der Patienten, die teilgenommen haben, in der phase einer Studie und bereit waren, umfangreiche Tests Durchlaufen, die Ermittler versuchten festzustellen, wie gut PT2385 blockiert die HIF-2α in ccRCC Patienten, wie spezifisch die Wirkung war, und wie wichtig HIF-2α wurde für den Krebs.

Die Forscher durchgeführt advanced MRT zu Folgen Blutfluss in den Patienten‘ Tumoren und nahm die tumor-Biopsien, sowie Blut-Proben, die zu unterschiedlichen Zeitpunkten.

Ihre Ergebnisse zeigten, dass innerhalb von zwei Wochen, nachdem die Patienten begann auf das Medikament, die Menge des zirkulierenden Blutes in Ihren Tumoren reduziert um über 29 Prozent im Durchschnitt. Während die Kohorte von Patienten getestet, war relativ klein, die Ergebnisse vorgeschlagen, dass das Medikament hungern Tumoren aus dem Blut, sagt Ivan Pedrosa, M. D., Ph. D., professor der Radiologie, Leiter der Magnet-Resonanz-Bildgebung der UTSW, und co-Leiter der Studie. Im Gegensatz zu allen anderen Drogen, die versuchen, zu blockieren den Blutfluss zu den Tumoren, aber nicht so, überall, die Wirkung von PT2385 wurde spezifisch für den Krebs.

Innerhalb von Tumoren, tests auf durch Biopsie gewonnene Gewebe zeigten, dass PT2385 effektiv aufgelöst die HIF-2α/HIF-1β, die Blockierung der Komplex von der Aktivierung krebsfördernder Gene. Die Wirkung war sehr spezifisch, und andere damit zusammenhängende komplexe, wie HIF-1α – /HIF-1β zeigten sich unbeeindruckt—zeigt Ihre extreme Spezifität für HIF-2α.

Nach mehr als einem Jahr auf PT2385, tumor eines Patienten erschienen zu entwickeln Resistenz gegen das Medikament, schreitet unvermindert an. Weitere tests ergeben, die Entwicklung einer mutation innerhalb HIF-2α, die verhindert den Zugriff durch das Medikament in der Tasche. Die gleiche mutation wurde in einem zweiten Patienten.

Brugarolas sagt, dass die Ergebnisse, die eine Erweiterung früherer Entdeckungen berichteten Sie in der Natur, bieten den Nachweis, dass HIF-2 ist entscheidend für ccRCC progression und HIF-2α-Inhibitoren wie PT2385 eine neue und mächtige Waffe gegen diese tödliche Krankheit.

„Diese Studie stellt die Achillesferse der ccRCC Tumoren,“ sagt Brugarolas, wer führt eines von nur zwei National Cancer Institute-designated Spezialisierten Programmen, die von der Exzellenz der Forschung (Sporen) für Nierenkrebs in den USA