Forscher finden Ursache der seltenen, tödlichen Krankheit, die verwandelt sich Babys Lippen und die Haut blau: Maus-Modelle entwickelt, die mit der CRISPR-Technologie führen zu möglichen Nanopartikel-Behandlung

Forscher finden Ursache der seltenen, tödlichen Krankheit, die verwandelt sich Babys Lippen und die Haut blau: Maus-Modelle entwickelt, die mit der CRISPR-Technologie führen zu möglichen Nanopartikel-Behandlung

Wissenschaftler verwendeten ein gen-editing-Methode namens CRISPR/Cas9 Mäuse zu generieren, die originalgetreu nachahmen ein schwerwiegender Atemwegserkrankungen bei Neugeborenen, die dreht Ihre Lippen und die Haut blau. Die neue Labor-Modell erlaubt Forschern zu lokalisieren Krankheit die Ursache ist, und entwickeln eine mögliche und dringend benötigten Nanopartikel-basierte Behandlung.

Meist unbehandelbare, Alveoläre Kapilläre Dysplasie mit Fehlausrichtung der Pulmonalen Venen (ACDMPV) schlägt normalerweise Säuglinge innerhalb eines Monats nach der Geburt, nach Forscher am Cincinnati Children ‚ s Hospital Medical Center, die veröffentlichen Ergebnisse in der American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. Die Krankheit verhungert das pulmonale system von Sauerstoff nach der Lunge die Blutgefäße nicht richtig während der Entwicklung der Organe. Das fehlen von winzigen Blutgefäßen genannte alveoläre Kapillaren Ursachen Hypoxie, Entzündung und den Tod.

„Es gibt keine wirksame andere Behandlungen als eine Lungen-Transplantation, so dass die Notwendigkeit für neue Therapeutika dringend ist,“ sagte Vlad Kalinichenko, MD, PhD, an der Cincinnati Kinder Perinatale Institut Center for Lung der Regenerativen Medizin und der Studie führen Ermittler. „Wir identifizierten ein Nanopartikel therapeutische Strategie zur Erhöhung der Anzahl der alveolären Kapillaren und Erhaltung der respiratorischen Funktion, die für wenigstens eine Teilmenge der Kinder mit dieser angeborenen Lungenerkrankung.“

Die Krankheit ist lang verbunden worden, die auf Mutationen in den FOXF1 gen, ein wichtiger regulator der embryonalen lungenentwicklung. Die übrigen Rätsel, bis diese Studie ist eine genaue mikrobiologische Prozesse, die Kraftstoff ACDMPV, so die Forscher.

Die Aufdeckung der STAT3-Verbindung

In Zusammenarbeit mit dem team von Pawel Stankiewicz, MD, am Baylor College of Medicine in Houston, die Kalinichenko lab analysiert Sie genetische Informationen aus menschlichen ACDMPV Fälle zu generieren, die ersten klinisch relevanten Tiermodell der ACDMPV. Sie verwendet CRISPR/Cas9 neu menschlichen FOXF1 Mutationen in der Maus. CRISPR-Cas9 ermöglicht die genaue gen, die Bearbeitung, indem Sie mit einem Enzym geschnitten spezifische Abschnitte einer DNA-Sequenz und anbringen der losen enden auf einen gewünschten Punkt auf einer Zelle ändern, das genetische make-up.

Mit klinisch präzise Maus-Modellen der Krankheit ACDMPV erlaubte den Wissenschaftlern zu überwinden, ein langjähriger Hürde zum Verständnis, wie die Krankheit sich entwickelt, die Autoren schreiben.

Die Arbeit stützte sich auch auf umfangreiche Bioinformatik-Analysen von klinischen und Labor-Daten, die aus biologischen tests. Dies beinhaltet eine Technik namens ChIP-Seq (analysiert die protein-DNA-Wechselwirkungen), und das ganze exom-Sequenzierung (die zeigt die Anordnung aller protein-kodierenden Regionen von Genen).

Durch Untersuchung von protein-DNA-Interaktionen verknüpft, um die FOXF1 Gens in pulmonalen Zellen, Studie Autoren gefunden, die eine bestimmte punktmutation mit FOXF1 am S52F DNA-bindenden Lage von FOXF1 Atom protein. Die mutation blockiert die molekulare Signalisierung auf mehrere downstream-target-Gene, die bei der Bildung von Lungen-Blutgefäßen.

Sie entdeckten auch, dass die S52F FOXF1 mutierte protein nicht in die Interaktion mit einem protein namens STAT3. Der link ist entscheidend für die Förderung der Entwicklung der Blutgefäße in der neonatalen Lunge. Dies führte zu einem Mangel an STAT3 in der Entwicklung von Lunge und unsachgemäße Bildung von Lungen-Kreislauf-system.

Die Forscher fanden auch heraus STAT3-Defizienz in gespendeten Proben aus ACDMPV Patienten, die bereits spezifische Punktmutationen in die FOXF1 gen. Die Autoren stellten die Theorie auf, dass die Behandlung von Neugeborenen Mäusen mit STAT3 fördern würde, Blutgefäß-Entwicklung in der Lunge, aber Sie musste herausfinden, wie man das protein in die Lunge.

STAT3 Nanopartikel-Lösung

Forscher wandte sich an Nanopartikel-Technologie zu liefern, die eine STAT3 mini-gen in die Lungen von Neugeborenen Mäusen. Sie schufen eine neuartige Formulierung für das, was sind bekannt als polyethylenimine (PEI) – Nanopartikel.

Die Gelatine-wie PEI-Nanopartikel tragen können therapeutische genetische material auf verschiedene Teile des Körpers durch die Verwaltung Sie Patienten intravenös. Verschiedene Formulierungen von PEI-Nanopartikel werden derzeit in klinischen Studien getestet für Erwachsene Krebs auf andere Organe, nach Studienautoren.

Therapeutische Verabreichung von STAT3 DNA an Neugeborenen Mäusen, die mit dem S52F FOXF1 mutation wieder die Fähigkeit von Endothelzellen zur form der pulmonalen Blutgefäße. Dies stimuliert das Wachstum von Blutgefäßen bei den Tieren und die Bildung von Lungenbläschen genannt alveolarfortsatz.

„Wenn die Wirksamkeit von PEI-Nanopartikel wird bestätigt in den klinischen Studien für Erwachsene Krebs, PEI, könnte erwogen werden, für die STAT3-gen-Therapie bei Säuglingen mit ACDMPV,“ Kalinichenko sagte. „Wenn man bedenkt, dass ACDMPV ist eine seltene Krankheit, eine multizentrische klinische Studie erforderlich wäre, um die Beurteilung der Wirksamkeit der STAT3-gen-Therapie in ACDMPV Neugeborenen und Säuglingen.“

Die Studie der erste Autor Arun Pradhan, PhD, ein Forscher, arbeitet in der Kalinichenko Labor.

Finanzierung Unterstützung für die Studie kam von den Nationalen Instituten der Gesundheit (HL84151, HL141174, HL123490, HL137203, HL132849 und Zuschüsse von der National Organization for Rare Disorders.