Die Erkundung der genetischen ‚dunkle Materie‘ Forscher erlangen neue Einblicke in den Autismus und Schlaganfall

Die Erkundung der genetischen ‚dunkle Materie‘ Forscher erlangen neue Einblicke in den Autismus und Schlaganfall

Mit seinem eleganten Doppelhelix und voluminöse genetische Skript, DNA hat sich zum darling der Nukleinsäuren. Noch ist es nicht allmächtig. Um für die DNA, Ihr Potenzial zu verwirklichen-für Gene zu Proteine-es muss zuerst transkribiert in RNA, ein empfindliches Molekül, das erfordert eine Intensive Betreuung und Beratung.

„Der gen-expression ist viel komplizierter, als das drehen an einem Schalter,“ sagt Robert B. Darnell, der Robert-und Harriet-Heilbrunn Professor. „Es gibt eine ganze Schicht der Regelung, ändert sich sowohl die Qualität und Quantität eines proteins, das produziert wird von einem gen. Und vieles davon geschieht auf der Ebene der RNA.“

Im Gehirn, RNA job als gen-tuner ist unerlässlich, um sicherzustellen, dass die richtigen Proteine sind an der richtigen Zeit; und wenn dieser Prozess schief gehen, können die Folgen schwerwiegend sein. Darnell ‚ s lab hat kürzlich festgestellt, dass das Gehirn die Reaktion auf Schlaganfall hängt davon ab, die genaue Regelung der ein Untertyp von RNA; und Sie haben auch gelernt, dass Mutationen, die der Genregulation zugrunde liegen einige Fälle von Autismus-Spektrum-Störung.

Genom ‚ s little helper

In der Erwägung, dass DNA stecken in einem Zellkern, RNA ist ziemlich Mobil. Im Gehirn, so genannte messenger-RNA kann gefunden werden auf den verbindungen zwischen den Neuronen, die sogenannten Synapsen, wo Sie in Proteine übersetzt werden, die Auswirkungen auf Gehirn-Signalisierung. Dieser Prozess ist geregelt durch eine andere Klasse von RNAs, bekannt als miroRNAs, die sich rasch zu fördern oder zu unterdrücken, protein-Produktion in Reaktion auf dynamische Veränderungen im Gehirn.

In einem kürzlich durchgeführten experiment beschrieben, in Cell Reports, Darnell und seine Kollegen verfolgten Luciferase-Aktivität im Gehirn der Maus nach einem simulierten Schlaganfall. Mit einer Technik namens Vernetzung immunpräzipitation, oder einen CLIP, fanden Sie, dass der Schlaganfall fordert eine dramatische Reduktion einer Teilmenge von microRNAs bekannt als miR-29s. In der Regel werden diese Moleküle beschränken, die Produktion von zwei Proteinen namens GLT-1 und aquaporin; und wenn miR-29 Ebenen drop, fanden die Forscher diese Proteine produziert werden, die höher als üblichen Mengen.

GLT-1 ist verantwortlich für das loswerden der extra-Glutamat, eine Chemikalie, die ist produziert in Hülle und fülle während der Hub-und schadet dem Gehirn, wenn nicht gegengesteuert wird. Eine Steigerung in der Produktion dieses proteins scheint somit zu mindern Schlaganfall-assoziierten Hirnschäden. Erhöhte aquaporin, auf der anderen Seite verschärft Gewebe Schwellung, weiteren droht eine bereits gefährdete Gehirn. Kurz gesagt, ein drop-in-miR-29s erscheint gleichzeitig helfen und behindern Schlaganfall Erholung. Die gute Nachricht ist, dass ein besseres Verständnis von, wie diese beiden Prozesse arbeiten könnten als Richtschnur für die Entwicklung von neuen und sehr präzise medizinische Instrumente.

„Diese Forschung schlägt vor, mögliche Angriffspunkte für die Behandlung von Schlaganfall“, sagt Darnell. „Durch die künstlich induziert weitere GLT-1-mRNA mit einem Medikament, zum Beispiel, könnten Sie regulieren die Menge an Glutamat, die aufgesaugt und reduzieren Schäden an das Gehirn.“

Verdeckte Mutationen

Um zu verstehen, was bewirkt, dass eine person, die Krankheit, die Forscher suchen oft nach Mutationen in Genen, die — auch bekannt als der „coding“ DNA-Bereiche –, die dazu führen, die Produktion von Defekten Proteinen. Aber diese Strategie funktioniert nur für Krankheiten, die in Familien laufen und angetrieben werden, die durch spezifische protein-Unregelmäßigkeiten, was nicht der Fall für einige komplexe Bedingungen. Zum Beispiel, wenn Studien identifiziert haben, viele unterschiedliche Codierung Mutationen, die dazu beitragen, die Entwicklung von Autismus-Spektrum-Störung (ass) und Epilepsie, gemeinsam diese Mutationen machen nur etwa ein Viertel bis ein Drittel der Fälle.

Die Forscher sind daher von Anfang an die Suche nach Unregelmäßigkeiten in der nicht-kodierenden DNA-Abschnitte — die Regionen, die nicht direkt für Proteine codieren, aber das make-RNA, deren Aufgabe es ist, zu regulieren Gene. Einmal gedacht als „junk-DNA“, diese Regionen sind nun bekannt zu sein, entscheidend davon ab, welche Proteine eine Zelle produziert wird, wenn es macht Sie, und in welchen Mengen. Und laut Darnell, die Analyse nicht-kodierende DNA kann besonders nützlich sein bei der Erforschung von Krankheiten, nicht beachtet zu herkömmlichen Vererbung Muster.

„Einige Bedingungen haben eine genetische Komponente, aber Sie kommen nicht mit einfachen Familie Bäumen, wo Sie kann Vorhersagen, die Wahrscheinlichkeit, ein Kind mit einer Krankheit auf der Grundlage der Eltern-Erbgut“, sagt Darnell. „Also brauchen Sie einen anderen Ansatz, um herauszufinden, welche Arten von Mutationen zugrunde liegenden Krankheit.“

Finden Sie nicht kodierende Mutationen im Zusammenhang mit ASD, Darnell und seine Kollegen entwickelten eine neue nehmen auf die Familie Baum. Über eine große genetische Datenbank, die Sie im ersten Schritt analysiert die DNA von 1,790 „microfamilies,“ jeweils bestehend aus einer Mutter, einem Vater ein Kind mit ASD, und eine ohne. Sie bewarb sich ein machine-learning-Algorithmus, entwickelt mit Kollegen in Princeton, zu identifizieren Möglichkeiten, in denen Kinder mit der Erkrankung genetisch anders als der rest Ihrer Familie Mitglieder, die unberührt von der Störung.

Beschrieben in Nature Genetics, diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass durch die Analyse nicht-kodierende Mutationen, die die Forscher möglicherweise in der Lage, besser zu verstehen, nicht nur ASD, sondern eine Vielzahl von Bedingungen, reichen von neurologischen Störungen, Herz-Krankheit.

„Nicht-kodierende DNA lässt sich über 98 Prozent des Genoms, und es ist weitgehend unerforscht“, sagt Darnell. „Wir zeigen, dass diese genetische dunkle Materie kann füllen Sie unser Verständnis von Krankheiten, die Codierung Mutationen kann es nicht erklären.“