Chemische Modifikatoren tag-team-zu regulieren, die entscheidende Mechanismus des Lebens: naturwissenschaftliche Entdeckung erklärt fundamentale Weise die menschlichen Zellen unterscheiden sich von Hefe-Zellen

Chemische Modifikatoren tag-team-zu regulieren, die entscheidende Mechanismus des Lebens: naturwissenschaftliche Entdeckung erklärt fundamentale Weise die menschlichen Zellen unterscheiden sich von Hefe-Zellen

Wissenschaftler an den Gladstone-Instituten haben eine wichtige Beobachtung über eine der fundamentalsten biologischen Prozesse: gen-Transkription.

Ein gen Aufgabe ist die Bereitstellung einer Zelle mit den Anweisungen zum erstellen eines bestimmten proteins. Der erste Schritt dieser Prozess nennt sich Transkription, bei denen die DNA zu RNA kopiert. Der Schreiber ist ein Enzym namens RNA polymerase II, aber die polymerase arbeitet nicht allein. Mehrere Proteine, die Interaktion mit der polymerase long tail produzieren Chemische Modifikationen, die Regeln der kritischen Schritte in der Verarbeitung der zellulären RNA.

Seit Jahrzehnten sind Wissenschaftler der Meinung, dass man die Modifikation, die Phosphorylierung, lief die show. Seine Funktion ist so wichtig, dass es tritt auf, während der gen-Transkription in Zellen, angefangen von Hefe bis zum Menschen. Im Jahr 2013, Melanie Ott, MD, PhD, senior investigator bei Gladstone, entdeckt, dass eine weitere Modifikation, die Acetylierung genannt, tritt auch auf der regulatorischen Schwanz von der polymerase während der gen-Transkription in komplexere Organismen wie die Säugetiere. Niemand wusste, was Acetylierung zu tun war, obwohl, bis jetzt.

„Es gibt so viele Hinweise, dass die Phosphorylierung spielt eine wichtige Rolle in der Transkription, die in viele verschiedene Arten“, sagt Ott, der veröffentlicht ein neues Papier zum Thema in der Fachzeitschrift „Molecular Cell“. „Wir zeigen, dass die Acetylierung bietet eine einzigartige Allee für höhere Ordnung, die Arten zu regulieren Tausende von Genen. Vor, wir wussten nur von Ihrer Existenz; nun, wir wissen, wie es funktioniert.“

Drei Wellen von Änderungen

Ott ‚ s team zeigten, dass die Acetylierung und Phosphorylierung-tag-team zu leiten die RNA-polymerase durch die verschiedenen Schritte der Transkription.

Zu Beginn der Transkription ein gen, das die polymerase-tail markiert werden muss, durch Phosphorylierung an einem bestimmten Ort. Jedoch, für die polymerase auf die Fortführung und den Abschluss macht die RNA-Kopie, das mark entfernt werden muss. In dem neuen Papier, Ott und Ihre Kollegen zeigen, dass eine entscheidende Rolle für die Acetylierung zu rekrutieren, die eine Familie von Proteinen namens RPRD der polymerase, die enthalten ein Enzym, dass löschen kann die Phosphorylierung.

„Unser Bericht ist der erste, um zu zeigen, dass die Acetylierung erhöht die Bindung der RPRD Proteine des polymerase“, sagt Ibrahim Ali, PhD, ein postdoctoral fellow in Ott ‚ s lab, ist der erste Autor auf dem neuen Papier. „Was wir denken geschieht, ist, dass die RPRD Proteine binden an die Acetylierung mark, helfen, entfernen Sie die erste Phosphorylierung, so dass die polymerase kann sich auf die nächste phase der Transkription.“

Das team fand auch, dass ein weiteres protein rekrutiert wird, um die polymerase zu entfernen, die Acetylierung mark. Dieser Schritt könnte sein, die erforderlich sind, um eine zweite Phosphorylierung an auftreten, an einer anderen Stelle auf der polymerase-Schwanz, die erforderlich ist, um zu springen-beginnen Sie die nächste Stufe der Transkription.

„Wir stellen uns vor, es geschieht in drei Wellen,“ Ali erklärt. „Die erste Welle ist die erste Phosphorylierung. Die zweite Welle ist die Acetylierung und die Anwesenheit der zweiten Welle Truppen der ersten Welle zu sinken. Und dann, wie Acetylierung entfernt, die zweite Phosphorylierung können auftreten, was ist die Dritte Welle. Durch die Zeit, all diese Wellen, die bestanden haben, haben Sie eine vollständig transkribierte gene.“

Durch die Regulierung der Gene in diesem Schritt-Weise Vorgehen, können die Zellen schnell und effizient koordinieren Genexpression durch erstellen von Prüfungen auf verschiedenen Stufen. Diese zusätzliche Ebene der regulation ist besonders in Zellen, die Häufig wechseln, Ihre Funktion und die Reaktion auf äußere Reize, wie Immunzellen oder während eines Organismus in Entwicklung.

Acetylierung Klinischen Potenzial

Die Frage ist nun, warum auf höherer Ebene von Organismen müssen diese Wellen von änderungen bei der Hefe kann ohne funktionieren?

„Das ist die große Frage, die wir noch beantworten wollen“, sagt Ott, der auch ein professor in der Abteilung von Medizin an der UC San Francisco (UCSF). „Wir spekulieren, es ist, weil höhere Organismen haben sehr viel länger und komplexer Gene. So, wir denken, dass die Acetylierung hat sich zu aktivieren, die Zellen gezielt zu regulieren, dieser übergang zwischen der Einleitung und der Beendigung der Transkription.“

Es ist auch möglich, dass RPRD Proteine könnte ein neues Ziel zu unterbrechen, tumor-Wachstum, der angibt, die Entdeckung können potenzielle Implikationen für Krebs-Behandlungen. Drogen blockieren die Interaktion zwischen Acetylierung und eine andere Familie von Proteinen mit so genannten bromodomains existieren bereits und haben sich zu einem vielversprechenden Krebstherapie.

„Krebsmedikamente, die im wesentlichen versuchen, Sie zu verlangsamen, die Zellen teilen sich zu schnell,“, sagt co-Autor Nevan Krogan, PhD, senior investigator bei Gladstone, der Direktor des Quantitative Biosciences Institute an der UCSF, und ein professor der zellulären und molekularen Pharmakologie an UCSF. „Wenn Sie regulieren die Transkription durch die Interaktion zwischen Acetylierung und RPRD Proteine, vielleicht könnten Sie kommen mit einer neuen Therapie, die verlangsamt die Zellproliferation.“

Aber die Offenbarung, dass die Acetylierung ist so wichtig für die gen-Transkription wirft auch Bedenken hinsichtlich der möglichen weitreichenden Nebenwirkungen von targeting wie ein grundlegender Prozess.

„Die Tatsache, dass die Phosphorylierung und Acetylierung der polymerase Schwanz so eng miteinander verbunden zeigt, die wir brauchen, um darüber nachzudenken, viele mehr Probleme bei der Entwicklung von Medikamenten, die gezielt diese Prozesse“, ergänzt Ott. „Bevor wir anfangen, diese Medikamente für die Patienten, die wir brauchen, um besser zu verstehen, die grundlegenden Prozesse, die beeinflusst sind von diesen änderungen.“

Über die Studie

Das Papier „Wechselwirkung zwischen RNA-Pol II C-Terminal Domain-Acetylierung und Phosphorylierung über RPRD Proteine“ wurde veröffentlicht in der Fachzeitschrift „Molecular Cell“ auf den 1. Mai 2019. Andere Autoren zählen Jeffrey R. Johnson, Pao-Chen Li, Mir Khalid, und Ryan J. Conrad von Gladstone; Diego Garrido Ruiz und Matthew Jacobson aus der UCSF; sowie Zuyao Ni, Heng Zhang, Xinghua Guo, das Jinrong Min, und Jack Greenblatt von der University of Toronto.

Die Arbeit wurde unterstützt von den National Institutes of Health (Zuschüsse R01AI083139, P50-GM082250, und P01-CA177322, ein UCSF Entdeckung Gemeinschaft, der amerikanischen Gesellschaft für Mikrobiologie, Robert D. Watkins Graduate Research Fellowship, and the Natural Sciences und Engineering Research Council of Canada.