Studie identifiziert, wie Krebs-Medikament hemmt die DNA-Reparatur in Krebszellen

Studie identifiziert, wie Krebs-Medikament hemmt die DNA-Reparatur in Krebszellen

Nach Ansicht der Forscher an der Yale Cancer Center, ein Krebs-Medikament gedacht, um von begrenztem nutzen sein besitzt eine Supermacht der Arten: Es ist in der Lage zu stoppen, bestimmte Krebs-Zellen von der Reparatur Ihrer DNA, um zu überleben. Die Studie, veröffentlicht heute in der Zeitschrift Science Translational Medicine, deutet darauf hin, dass die Kombination von dieser Droge cediranib, mit anderen Agenten potenziell liefern einen tödlichen Schlag, Krebs, verwendet einen bestimmten Weg oder Prozess zu erstellen, der DNA-Reparatur der Zellen.

„Es gibt eine Menge von Interesse in der Krebs-Feld in der Entwicklung von DNA-Reparatur-Inhibitoren, da Sie erheblich dazu beitragen, Behandlungen, wie Bestrahlung und Chemotherapie, das Ziel zu zerstören, DNA in Krebszellen,“ sagte der leitende Autor der Studie an der Yale Cancer Center, Peter M. Glazer, M. D., Stuhl der Abteilung für Therapeutische Radiologie, die Robert E. Hunter, Professor für Therapeutische Radiologie und professor von Genetik.

DNA-Reparatur geschieht auf verschiedene Weise, weshalb Inhibitoren der diese speziellen Techniken könnte, so wertvoll, Glazer sagte. „Die Menschen werden erkennen, dass das manipulieren an der DNA-Reparatur könnte sehr vorteilhaft sein, um die Förderung der Vorteil der herkömmlichen Behandlung von Krebs.“

„Der Einsatz von cediranib zu verhindern, dass Krebs Zellen von der Reparatur von Schäden an Ihrer DNA konnte potenziell sein nützlich in einer Reihe von Krebsarten, die sich auf den Weg der Droge-Ziele“, sagte der Studie führen Ermittler, Alanna Kaplan, ein Mitglied der Glazer ‚ s team. „Wenn wir erkennen könnten, die Krebsarten, die abhängig von dieser Weg, wir kann in der Lage sein, auf eine Anzahl von Tumoren.“

Cediranib wurde entwickelt zur Hemmung von vascular endothelial growth factor (VEGF) – Rezeptoren, stimuliert die Bildung von Blutgefäßen, die Tumoren zum wachsen brauchen. Aber es hat sich angeboten weniger profitieren als die US-amerikanische Food and Drug Administration-zugelassenen VEGF-Signalweg-inhibitor, Avastin.

Jedoch, eine neue klinische Studie die Kombination von cediranib und olaparib (registriert als Lynparza) ist vorteilhaft in einer bestimmten form von Eierstockkrebs. Olaparib, der erste zugelassene DNA-Reparatur Medikament, es ist bekannt, hemmen die DNA-Reparatur-Enzym PARP und hat gezeigt, Versprechen töten Krebs Zellen mit Defekten in der DNA-Reparatur durch Mutationen in den DNA-Reparatur-Genen BRCA1 und BRCA2.

Aber die Kombination von cediranib und olaparib war wirksam bei der Eierstock-Krebs, die nicht BRCA1/BRCA2—Mutationen-führenden an den Start von mehreren klinischen Studien der Drogen-duo in verschiedenen Arten von Krebs, einschließlich Prostata-und Lungenkrebs.

Glazer und sein team wollten verstehen, wie cediranib übte eine so starke Wirkung.

Forscher dachten, cediranib arbeitete in dieser klinischen Studie durch Herunterfahren der Angiogenese, stimulation des Wachstums von Blutgefäßen. Die Blockierung der Angiogenese führt zu sauerstoffarmen Bedingungen in Tumoren, die manchmal auch als Hypoxie. Vor zwei Jahrzehnten, Glazer gezeigt, dass, unter anderem, zu wenig Sauerstoff schien sich negativ auf die DNA-Reparatur. Kurz gesagt, die Forscher glaubten, Hypoxie, verursacht durch cediranib led zu schwach DNA-Reparatur.

Was aber die neue Studie fand, dass, während die cediranib hilft stoppen das Wachstum von neuen Blutgefäßen in Tumoren, es hat eine zweite und potenziell mächtiger—Funktion. Schaltet die DNA-Reparatur in einer frühen Phase in die DNA-Reparatur-Signalweg. „Im Gegensatz zu olaparib, es werden nicht direkt von block DNA-Reparatur-Molekül, stoppen Sie die DNA aus Nähten sich wieder zusammen. Es wirkt sich auf die regulation durch die DNA-Reparatur-Gene“, sagt Glazer.

Cediranib macht Tumoren empfindlicher auf die Wirkungen von olaparib weil es Stoppt Krebs Zellen von der Reparatur Ihrer DNA durch einen Mechanismus namens Homologie-gerichtete Reparatur (HDR). Dies tritt auf, wenn eine gesunde DNA-Strang als Vorlage verwendet, um zu reparieren das identische, aber beschädigt, DNA-Strang, fügte er hinzu.

Cediranib ist die direkte Wirkung ergibt sich aus der Hemmung der Thrombozyten-derived growth factor receptor (PDGFR), die ist beteiligt am Zellwachstum. Das Medikament funktioniert daher, um hemmen sowohl die Angiogenese und die Fähigkeit von Tumoren zu wachsen, indem Sie die Reparatur von Pannen in Ihrer DNA. „Die Fähigkeit des Medikaments zu Schaden Bildung von Blutgefäßen, war keine überraschung. Aber seine direkte Wirkung auf die DNA-Reparatur durch die PDGF-rezeptor-war völlig unerwartet“, Glazer sagte.