Forscher identifizieren Mechanismus der Resistenz gegen BRAF-Inhibitoren beim Melanom

Forscher identifizieren Mechanismus der Resistenz gegen BRAF-Inhibitoren beim Melanom

Das Melanom ist eine der aggressivsten Arten von Hautkrebs, aber die jüngsten Fortschritte in der zielgerichteten Therapien haben sich verbessert, die Prognose für viele Patienten. Leider, für einige Patienten, die diese positiven Ergebnisse sind nicht lange haltbar, aufgrund der Entwicklung von Resistenzen und tumor-Wiederholung. Moffitt Cancer Center Forscher haben einen Mechanismus entdeckt, durch die Melanom-Zellen werden resistent gegen die Häufig verwendeten Medikamente das Ziel des BRAF-proteins und dessen Signalweg. Ihre Studie wurde online veröffentlicht heute in der Fachzeitschrift Cancer Research.

Eine der häufigsten genetischen Mutationen in Melanomen ist die Veränderung des BRAF-Gens. Mutationen im BRAF-finden sich in ungefähr 50 Prozent aller Melanome, führt zu einer erhöhten Zellproliferation und überleben. Mehrere Medikamente sind verfügbar, die Ziel -, BRAF-und einem nachgeschalteten Gens namens MEK, kooperiert mit BRAF-bei der Krebsentstehung. Diese Medikamente führten zu deutlichen Verbesserungen des outcomes bei Patienten; jedoch, viele Patienten schließlich entwickeln Resistenzen.

Moffitt-Forscher führten eine Reihe von Labor-Experimenten mit Zelllinien und Maus-Modellen zu bestimmen, wie Melanom wird resistent gegen diese Häufig verwendeten Drogen. Sie entdeckten, dass Melanom-Zellen, die resistent gegen BRAF-Inhibitoren Durchlaufen eine ähnliche Antwort-Mechanismus, wie Zellen behandelt mit stress auslösende Faktoren, wie UV-Strahlung und zu wenig Sauerstoff. Während jede dieser Bedingungen, die Zellen eine erhöhte expression des proteins Histon-deacetylase 8 (HDAC8).

HDACs sind Proteine regulieren die expression level und die Aktivität von anderen Proteinen innerhalb der Zelle. HDACs sind Häufig dereguliert in Krebs und einige Medikamente, die Ziel-HDACs sind zugelassen für die Behandlung von verschiedenen Arten von Krebs. Die Forscher fanden heraus, dass HDAC8 stimuliert die Aktivität des AP-1-Transkriptionsfaktor, der in der Folge erhöhte die expression von Genen, die in Zell-Motilität und invasion.

„Unsere Arbeit liefert den ersten Nachweis, dass HDAC8-Aktivität erhöhte sich in den Antworten zu mehreren unterschiedlichen zellulären betont, und dass diese wiederum initiiert ein Transkriptions-Programm, das verbunden ist mit einem erhöhten Melanom-Zell-überleben,“ erklärt Keiran Smalley, Ph. D., Direktor des Donald A. Adams Melanom-und Haut-Krebs-Zentrum der Exzellenz an Moffitt.

Diese Verbindung zwischen HDAC8 und Droge-Widerstand, schlug die Forscher, dass Medikamente, die auf HDACs können in der Lage sein, zu überwinden zelluläre Resistenzmechanismen gegen BRAF-Inhibitoren. Die Forscher führten eine Reihe von Mäusen und gefunden, dass die co-Behandlung mit beiden HDAC-und BRAF-Inhibitoren gehemmt Melanom tumor-Wachstum besser als entweder agent allein.