Forscher feststellen, warum Lymphom-Patienten kann eine Resistenz gegen eine spezifische Therapie

Forscher feststellen, warum Lymphom-Patienten kann eine Resistenz gegen eine spezifische Therapie

Mit gezielter Therapien genehmigt wird jedes Jahr für den Krebs, die Entwicklung von Resistenzen gegenüber diesen Substanzen ist eine wachsende Besorgnis. Es wurde oft davon ausgegangen, dass Resistenzen ist durch das Vorhandensein oder die Entwicklung von zusätzlichen genetischen Veränderungen; es ist jedoch nun klar, dass der Widerstand Mechanismen sind komplizierter. Forscher vom Moffitt Cancer Center und Dana-Farber Cancer Institute haben einen Mechanismus entdeckt, der Resistenzen zu Venetoclax, auch bekannt als ABT-199, ein BCL-2-targeting-Medikament Häufig zur Behandlung von chronischer lymphatischer Leukämie und akuter myeloischer Leukämie. Ihre Erkenntnisse, veröffentlicht in der Zeitschrift Cancer Cell, deuten auch auf eine mögliche co-Behandlung Strategie zur überwindung dieses Widerstands.

BCL-2 ist ein protein, das fördert das überleben der Zelle und ist stark dereguliert in zahlreichen Malignomen. Diese Deregulierung können überwunden werden durch die Behandlung mit Venetoclax. Jedoch, viele Patienten, die zunächst reagieren auf das Medikament entwickeln sich schließlich Widerstand und tumor-Wiederholung. Die Forscher um Tao Jianguo, M. D., Ph. D und Jun Qi, Ph. D., wollte feststellen, wie die BCL2-inhibitor-Resistenz entwickelt sich in B-Zell-Lymphomen wie mantelzell-Lymphom (MCL) und double-hit-Lymphomen (DHL), um das zu finden, Strategien zu überwinden, und verhindern, dass seine vorkommen.

Sie erstellten Modell-Zelllinien waren resistent gegen Venetoclax und verglichen diese Zellen parental-Zelllinien gepflegt Droge Empfindlichkeit. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass ABT-199-Resistenz war abhängig von genetischen und nicht-mutational änderungen. Viele Patienten mit hämatologischen malignen Erkrankungen haben eine Amplifikation eines Teils von Chromosom 18. Die Forscher entdeckten, dass während ABT-199-Behandlung, seltene Subpopulationen von Zellen, verlieren diese genetische Amplifikation und überleben können, die von der medikamentösen Behandlung. Interessant ist, dass diese region von Chromosom 18 enthält die BCL-2-gen, das ist das Ziel von ABT-199. Dieser Verlust der ABT-199-Ziel und anderen Zell-Tod Regulierungsbehörden auf Chromosom 18 tragen, um das überleben dieser Zell-Populationen, die sich schließlich weiter entwickeln können in drug-Resistenz der Zellen.

Die Forscher zeigten auch, dass die resistenten Zellen entwickelt, die nicht mutational änderungen mit Transkriptions Neuprogrammierung. „Bestimmte Regionen der DNA, genannt super-Enhancer wurde aktiviert oder deaktiviert in den resistenten Zellen, die zu entweder einer downstream-Verlust oder Gewinn in protein-expression, die letztlich dazu beigetragen, das überleben der Zelle. Die Studie, für die das erste mal unified genetischen Veränderung und nicht-genetische adaptive Reaktion als treibende Kraft für die Resistenzen-evolution-Therapie,“ sagte Tao, senior-Mitglied der Abteilung für Laboratoriumsmedizin und Hematopathology an Moffitt Cancer Center.

Die transkriptionelle Umprogrammierung war abhängig von einem protein namens CDK7. Diese Beobachtungen haben vorgeschlagen, dass targeting CDK7 ist möglicherweise eine effektive Strategie, um zu verhindern, dass Venetoclax Widerstand. Die Forscher führten eine Chemische screening von einer Reihe von kleinen Molekül-Inhibitoren bestätigt sich diese Hypothese, indem Sie zeigen, dass die Kombinationsbehandlung mit ABT-199 und der CDK7-targeting inhibitor THZ1 verhindert die Entstehung und Aufrechterhaltung von ABT-199 Widerstand in Modellen von MCL und DHL. Die Patienten-Proben, die Bewertung der weiteren erwies sich die klinische Relevanz dieser Studie, die erstmals die Droge-Widerstand-Mechanismus in der Patientenversorgung in der Zukunft.