Eine molekulare Kleber zu überwinden, Krebs, Droge-Widerstand? Klein-Molekül Droge, die verhindern, dass die Chemotherapie-Resistenz

Eine molekulare Kleber zu überwinden, Krebs, Droge-Widerstand? Klein-Molekül Droge, die verhindern, dass die Chemotherapie-Resistenz

Wissenschaftler haben entdeckt, eine klein-Molekül Droge, die möglicherweise stoppen Krebszellen resistent gegen eine Chemotherapie. Der Resistenzen ist eine wichtige Ursache von Krebs Rückfall und ist verantwortlich für so viel wie 90% der Todesfälle im Zusammenhang mit der Krankheit.

Die neue Verbindung, die getestet wurde in einem Tier-Modell von Melanomen, könnte aktuellen Chemotherapien mehr mächtig. Es funktioniert durch die Abwehr der Krebs-Fähigkeit zu überleben, sich entwickeln und anpassen, um die Schäden an der DNA erstellt, die von der herkömmlichen Chemotherapie Medikamente wie cisplatin.

„Chemotherapien sind oft effektiv, das erste mal um, aber dann ist der Krebs mutieren und werden resistent gegen das Medikament, und die nächste und die nächste,“, sagte senior Studie co-Autor Pei Zhou, Ph. D., ein professor der Biochemie an der Duke University School of Medicine.

„Es erinnert mich an Boggarts, diese Gestaltwandlung Kreaturen aus Harry Potter, der morph von eine beängstigende Sache zu einem anderen. Die Schönheit dieses Ansatzes ist, dass Sie im wesentlichen das einfrieren der Boggart in seiner jetzigen form, so können Sie töten, es für gut.“

Die Studie wurde veröffentlicht 6. Juni in der Zelle.

In Ihrer einfachsten form, Krebszellen sind normale Zellen wachsen außer Kontrolle. Jedes mal, teilen sich diese Zellen, die DNA in Ihnen replizieren müssen, um das generieren neuer Exemplare gehen in jeder neuen Zelle. Die erste Chemotherapie-Medikamente wurden basierend auf der Begründung, dass die schnell wachsenden Krebszellen wäre empfindlicher gegenüber Schäden an Ihrer DNA. Drogen wie cisplatin sind entworfen, um die DNA-Schäden, wodurch die empfindliche Replikations-Maschinerie, die normalerweise mit der Aufgabe, das kopieren jeder Strang zu hängen. Wenn die DNA-Replikation wird angehalten zu lange, wird die Zellteilung unterbrochen und die Zellen sterben.

Die Strategie ist brutal und wirksam, sogar heilende in einigen Fällen. Aber langfristig, ist es oft nicht, da Krebszellen einen Weg finden, zu vermehren, auch in Anwesenheit von DNA-Schäden.

„Die Krebs-Zellen oft die swap-high-fidelity-Replikations-Maschinerie, die normalerweise tut, die kopieren, mit einem schlampig Ersatz, deckt die Läsionen und bewegt sich auf“, sagte Zhou. „Als Ergebnis werden die Zellen überleben, aber mit Mutationen in Ihrer DNA.“

Weil dieser Prozess, bekannt als translesion-Synthese, ist eine wichtige Ursache von Krebs, Droge-Widerstand, es hat sich zu einem wichtigen Bereich der Studie in der Krebs-Forschung. Die Wissenschaftler haben ein Schlüssel-protein beteiligt, die mit Namen, Rev1, und haben sogar gestört durch genetische Mittel — arbeiten in den Labors von Graham C. Walker und Michael T. Hemann am MIT, beide senior co-Autoren dieser Studie. Aber versuche, das gleiche zu tun mit kleinen Molekülen hatte es noch nie gelungen, vermutlich, weil das protein fehlte eine offensichtliche Bindung Tasche, ein potenzielles Medikament nutzen könnte.

In dieser Studie, Zhou und seine Kollegen an der Duke, MIT, und der University of Rhode Island beschlossen, versuchen Sie Ihr Glück bei der Suche nach einem kleinen Molekül zu blockieren oder zu hemmen Rev1. Sie durchleuchtet 10.000 kleine Molekül-verbindungen, und waren überrascht zu erfahren, dass man — ein Molekül namens JH-RE-06 — schien den trick tun.

Die Forscher verwendeten eine Technik namens Röntgen-Kristallographie, um die Visualisierung der unerwartete Interaktionen zwischen Rev1 und JH-RE-06. Sie fanden, dass, wenn Rev1 interagiert mit JH-RE-06, es-Paare bis oder dimerizes mit einer anderen Kopie von sich selbst, wodurch eine bindungstasche wo es nicht vor. Beim Rev1 ist eingesperrt in diesem dimer, es kann nicht mehr helfen, Krebszellen zu überleben und erreichen Ihre Form-shifting powers.

Dann testeten die Forscher das neue Molekül in menschlichen Krebs-Zell-Linien und zeigten, dass Sie verstärkt die Fähigkeit, mehrere Formen der Chemotherapie zu töten Zellen, während auch unterdrückt Ihre Fähigkeit zu mutieren, in der Anwesenheit von DNA-schädigenden Medikamenten. Schließlich testeten Sie es in einem Maus-Modell der menschlichen Melanom. Sie fanden heraus, dass nicht nur die Tumoren aufhören zu wachsen, in Mäusen behandelt mit einer Kombination von cisplatin und JH-RE-06, aber auch, dass diese Mäuse überlebten länger.

Senior Studie co-Autor Jiyong Hong, PhD, professor für Chemie an der Duke, sagte, dass Sie derzeit erzeugen von Versionen von JH-RE-06, die verbesserte pharmakologische Eigenschaften, die könnte machen es noch attraktiver Droge. „Dies ist ein großer Beweis des Prinzips, dass es möglich ist Ziel dieses protein, aber wir haben eine Menge Arbeit zu tun, um aus diesem lead-compound in einen lebensfähigen Kandidaten, die wir ergreifen können, um die Klinik.“